الهيبارين ، باعتباره أكثر الأدوية المضادة للتخثر استخدامًا على مستوى العالم ، له تأثير مباشر على جودة وسلامة حياة المرضى وصحتهم.
ومع ذلك ، فإن سلسلة إنتاج وتوريد الهيبارين معقدة ، مع مصادر متنوعة من المواد الخام (مثل الخنازير والأبقار والأغنام والأمعاء الحيوانية الأخرى أو أنسجة الرئة).
أثناء عملية الإنتاج ، قد تكون مختلطة glycosaminoglycans الأخرى (مثل كبريتات dermatan وكبريتات chondroitin) أو المكونات غير المستهدفة (مثل DNA / RNA) ، وحتى الأزمات العالمية
كانت ناجمة عن أحداث التلوث (مثل "حادثة تلوث OSCS" في عام 2008).
كيف تتحكم في جودة الهيبارين من المصدر ؟
أصبحت تقنية الرنين المغناطيسي النووي (NMR) ، بقدراتها التحليلية عالية الدقة وغير المدمرة والمتعددة الأبعاد ، أداة رئيسية لحل هذه المشكلة.
تركز شركة فارما في الصين على البحث ومراقبة جودة أدوية الهيبارين ، بما في ذلك الخدمات التقنية الصيدلانية الشاملة مثل التحليل الهيكلي وتحسين العملية وإعداد الشوائب والجودة
بحث.
1 、 كيف NMR "نرى من خلال" بنية معقدة من الهيبارين الصوديوم ؟
يستخدم خصائص سلوك النوى الذرية في المجال المغناطيسي ، وخاصة دورانها وعزمها المغناطيسي ، للكشف عن الاتصال والترتيب المكاني بين الذرات داخل الجزيء عن طريق
تطبيق نبضات تردد الراديو والكشف عن استجابتها.
بالنسبة للهيبارين الصوديوم ، وهو جزيء حيوي له بنية معقدة لسلسلة السكر ، يمكن لتقنية الرنين المغناطيسي النووي أن تحلل بدقة هيكلها الأساسي (أي تسلسل سلسلة السكر) ، والبنية الثانوية (مثل
مثل تشكيل حلقة السكر) ، وحتى الهيكل الثالث (التكوين المكاني العام) ، مما يوفر معلومات هيكلية مفصلة لمراقبة الجودة.
على وجه التحديد ، يمكن لتكنولوجيا الرنين المغناطيسي النووي تحديد البيئة الكيميائية لذرات الهيدروجين والكربون في مواقع مختلفة في جزيئات الصوديوم الهيبارين من خلال تجارب مثل 1 H NMR و 13 C NMR ، ومن ثم
استنتاج وضع الاتصال وتسلسل سلاسل السكر.
بالإضافة إلى ذلك ، فإن تطبيق تقنيات الرنين المغناطيسي النووي ثنائية الأبعاد مثل COSY و TOCSY و HSQC و HMBC يعزز بشكل كبير من قدرة تقنية الرنين المغناطيسي النووي في تحليل البنية المعقدة ، مما يمكّن الباحثين من
اكتساب فهم أعمق للبنية الدقيقة لجزيئات الصوديوم الهيبارين.
الهيبارين عبارة عن جليكوزامينوجليكان عالي الكبريت (GAG) يتكون من وحدات متناوبة من الجلوكوزامين وحمض الجلوكورونيك. تختلف مواقع الكبريت ودرجة الأستلة حسب المصدر.
هذه الاختلافات الهيكلية الدقيقة تؤثر بشكل مباشر على نشاط وسلامة الأدوية.
على الرغم من أن طرق الكشف التقليدية مثل الكروماتوغرافيا السائلة عالية الأداء يمكن أن تفصل الشوائب ، إلا أنه من الصعب تحليل التركيب الجزيئي بشكل كامل.
تكنولوجيا الرنين المغناطيسي النووي يحقق التحليل الدقيق على المستوى الجزيئي من خلال الطرق التالية:
التعرف على بصمات الأصابع إشارة
يمكن للرنين المغناطيسي النووي التقاط إشارات فريدة لمجموعات وظيفية مختلفة في جزيئات الهيبارين. فمثلا:
1 - منطقة الأسيتيل (2.0-2 .1 جزء في المليون)
ميّز بين الهيبارين (2.05 جزء في المليون) ، وكبريتات ديرماتان (2.08 جزء في المليون) ، وكبريتات شوندروتن (2.02 جزء في المليون).
2. منطقة البروتون غير المتجانسة (4.9-5 .7 جزء في المليون)
تحديد وحدات السكر مع وسائط الكبريت المختلفة (مثل IdoA2S ، GlcNS6S).
من خلال مقارنة أطياف الرنين المغناطيسي النووي لـ 88 عينة هيبارين خام ، وجد الباحثون اختلافات كبيرة في محتوى الشوائب وأنماط الكبريت بين العينات المختلفة (الشكل 1.).
الشكل 1.1H-NMR spectra.Acetyl منطقة أطياف البروتون لعينات من المجموعة A والمجموعة B والمجموعة C مسجلة عند 600 ميجاهرتز ، تظهر إشارات الميثيل من Dermatan (2.08 جزء في المليون) ، Heparin (2.05 جزء في المليون
) ، ومكونات الشوندوريتين (2.02 جزء في المليون).
تكنولوجيا HSQC الكمية
ثنائي الأبعاد غير المتجانسة واحد الكم التماسك الطيفي (HSQC) يمكن تحليل كمي تكوين السكاريد الأحادي ودرجة الكبريت من الهيبارين. فمثلا:
1. احسب نسبة N-acetylation إلى N-sulfation من الجلوكوزامين.
2. الكشف عن مستوى 6-O- كبريتات (ترتبط ارتباطا وثيقا النشاط المضادة للتخثر).
أظهرت الأبحاث أن هناك اختلافات كبيرة في طريقة الكبريت ودرجة الأستلة للهيبارين من مصادر حيوانية مختلفة (مثل الغشاء المخاطي للخنازير ورئة البقر) (الجدول 1) ،
تقديم أدلة رئيسية على التتبع ومراقبة الجودة.
2 、 Chemometrics: مساعد ذكي يتحدث البيانات
كيف يمكن تحليل واستخدام بيانات الرنين المغناطيسي النووي الضخمة الناتجة أثناء تحليل البنية المعقدة للهيبارين الصوديوم بكفاءة ؟ هذا هو المكان الذي تتألق فيه القياسات الكيميائية بشكل مشرق.
القياسات الكيميائية ، باعتبارها مجالًا متعدد التخصصات يطبق الرياضيات والإحصاء وعلوم الكمبيوتر في مجال الكيمياء ، توفر أدوات وأساليب قوية لتحليل بيانات الرنين المغناطيسي النووي.
من خلال تطبيق خوارزميات القياس الكيميائي على بيانات الرنين المغناطيسي النووي ، يمكن للباحثين تحديد واستخراج المعلومات الهيكلية الرئيسية تلقائيًا ، مثل وضع اتصال سلاسل السكر ومواقع الكبريتات ودرجة الأستلة.
هذا ليس فقط يقلل كثيرا من الوقت لتحليل البيانات ، ولكن أيضا يحسن دقة وموثوقية النتائج.
بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تساعد القياسات الكيميائية أيضًا في إنشاء نموذج ارتباط بين بنية وكتلة الهيبارين الصوديوم.
من خلال التحليل الإحصائي والتعلم الآلي لبيانات الرنين المغناطيسي النووي من عدد كبير من العينات ، يمكن للباحثين الكشف عن العلاقة الجوهرية بين الاختلافات الهيكلية ونشاط الدواء وسلامته ، مما يوفر...
أساس علمي أكثر لمراقبة جودة الهيبارين الصوديوم.
في التطبيقات العملية ، حقق الجمع بين القياسات الكيميائية وتكنولوجيا الرنين المغناطيسي النووي نتائج مهمة.
على سبيل المثال ، نجح الباحثون في تحديد الاختلافات الهيكلية في الهيبارين الصوديوم من مصادر مختلفة باستخدام منصة التكنولوجيا هذه ، مما يوفر دعمًا قويًا لإمكانية التتبع ومراقبة الجودة.
في الوقت نفسه ، أظهرت منصة التكنولوجيا أيضًا آفاق تطبيق واسعة في اكتشاف الشوائب وتقييم نقاء الهيبارين الصوديوم.
في مواجهة بيانات الرنين المغناطيسي النووي الهائلة ، تقوم طرق القياس الكيميائي مثل تحليل المكون الرئيسي (PCA) بتحويل الأطياف المعقدة إلى نتائج مرئية ، مما يساعد على تصنيف العينات بسرعة:
1. نقاء الدرجات
تمييز العينات عالية النقاء (التي تحتوي على كمية صغيرة من الشوائب) من العينات التي تحتوي على كمية كبيرة من الجلد أو الحمض النووي باستخدام الأنيسول الخماسي الكلور (الشكل 2).
الشكل 2.
مخطط النتيجة للمكونين الأولين المتولدين عن تحليل المكون الرئيسي (PCA) لمنطقة إشارات GAGs من طيف 1H-NMR. تتركز معظم العينات في PCA ، بينما
هناك 21 عينة طرفية أخرى: تم تمييزها على أنها A و B و C.
2. تحليل التتبع
من خلال تحليل منطقة البروتونات الشاذة فقط ، يمكن تمييز الهيبارين من مصادر الخنازير والأبقار والأغنام ، ويمكن تحديد مصادر المنشطات غير المتوقعة بدقة.
لا تعمل هذه الاستراتيجية "القائمة على البيانات" على تحسين كفاءة التحليل فحسب ، بل توفر أيضًا أساسًا علميًا لتطوير معايير الجودة للهيبارين الخام.
3 、 من المختبر إلى خط الإنتاج: القيمة العملية للرنين المغناطيسي النووي
تلعب تقنية الرنين المغناطيسي النووي أيضًا دورًا لا غنى عنه في عملية إنتاج الهيبارين الصوديوم.
من فحص المواد الخام إلى مراقبة جودة المنتجات النهائية ، يمكن أن توفر تقنية NMR معلومات هيكلية دقيقة ، مما يضمن أن كل خطوة تلبي معايير الجودة الصارمة.
خلال مرحلة فحص المواد الخام ، يمكن لتقنية الرنين المغناطيسي النووي تحديد وإزالة المواد الخام التي تحتوي على شوائب أو تشوهات هيكلية بسرعة ، مما يضمن الإنتاج السلس في المستقبل.
من خلال مقارنة أطياف الرنين المغناطيسي النووي لدفعات مختلفة من المواد الخام ، يمكن للباحثين تقييم اتساقها واختيار المواد ذات الجودة المستقرة للإنتاج.
أثناء عملية الإنتاج ، يمكن لتقنية NMR أيضًا مراقبة تقدم التفاعل والتغيرات في هيكل المنتج في الوقت الفعلي.
على سبيل المثال ، في عملية كبريتات الهيبارين الصوديوم ، يمكن لتكنولوجيا الرنين المغناطيسي النووي اكتشاف درجة الكبريتات والتغيرات في مواقع الكبريتات ، مما يضمن أن المنتج يلبي المتطلبات الهيكلية المتوقعة
.
وفي الوقت نفسه ، يمكن أيضًا استخدام تقنية الرنين المغناطيسي النووي للكشف عن المنتجات الثانوية المحتملة أو منتجات التحلل أثناء عملية الإنتاج ، مما يوفر أساسًا مهمًا لتحسين عمليات الإنتاج.
وأخيرا ، في مرحلة مراقبة الجودة من المنتج النهائي ، يمكن للتكنولوجيا NMR تحليل شامل هيكل الهيبارين الصوديوم ، وضمان أنه يلبي معايير الجودة المحددة في دستور الأدوية
. من خلال مقارنة أطياف الرنين المغناطيسي النووي لدفعات مختلفة من المنتجات النهائية ، يمكن للباحثين تقييم تناسق الدُفعات ، وبالتالي ضمان استقرار وموثوقية جودة المنتج.
بالإضافة إلى ذلك ، تتمتع تقنية الرنين المغناطيسي النووي أيضًا بإمكانية استنساخ ونقل عالية ، مما يعني أن المعلومات الهيكلية التي تم الحصول عليها باستخدام تقنية الرنين المغناطيسي النووي متسقة عبر المختبرات أو خطوط الإنتاج المختلفة.
يوفر هذا دعمًا قويًا للإنتاج العالمي ومراقبة جودة الهيبارين الصوديوم.
باختصار ، تلعب تقنية الرنين المغناطيسي النووي (NMR) ، باعتبارها "العين الذهبية" للتحليل الهيكلي ومراقبة جودة الهيبارين الصوديوم ، دورًا حاسمًا في ضمان الجودة
من أدوية الهيبارين الصوديوم وضمان سلامة الأدوية للمرضى. من المختبر إلى خط الإنتاج ، أثبتت تقنية الرنين المغناطيسي النووي قيمتها العملية الفريدة وآفاق التطبيق.
1. مراقبة الجودة في وقت مبكر
الهيبارين الخام هو مقدمة لواجهة برمجة تطبيقات الهيبارين ، لكن تكوينه معقد ويفتقر إلى معيار موحد.
يمكن لتكنولوجيا الرنين المغناطيسي النووي فحص الشوائب بسرعة (مثل كبريتات شوندروتن والحمض النووي) قبل التنقية ، ومنع التلوث من دخول العمليات اللاحقة وتقليل مخاطر الإنتاج.
2 - التصدي لتحديات سلسلة التوريد
تتضمن سلسلة توريد الهيبارين العالمية جمع ومعالجة المواد الخام من بلدان متعددة.
يمكن للرنين المغناطيسي النووي جنبًا إلى جنب مع PCA تتبع مصدر المواد الخام ، ومنع خلط الأنسجة الحيوانية غير المستهدفة (مثل الماشية والأغنام) ، والتأكد من أن المنتج يلبي
المتطلبات التنظيمية.
3. تعزيز رفع مستوى القياسية
تم تضمين مخطط الكشف عن الرنين المغناطيسي النووي المقترح في الدراسة في بعض معايير دستور الأدوية ومن المتوقع أن يصبح "المعيار الذهبي" لمراقبة جودة الهيبارين العالمية في المستقبل.
4 、 التوقعات: الإمكانات المستقبلية لتكنولوجيا الرنين المغناطيسي النووي
مع التطور المستمر للتكنولوجيا ، يتم استخدام تقنية الرنين المغناطيسي النووي (NMR) للتحليل الهيكلي ومراقبة جودة الهيبارين الصوديوم.
المراجع: موري ، L.et آل. (2017). الجمع بين التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي والقياسات الكيميائية لمراقبة السمات الهيكلية للهيبارين الخام. الجزيئات ، 22 (7) ، 1146.
وو شي مزيد الدوائية المحدودة
المنتجات الرئيسية
Palmitoylethanolamide (PEA) مايكرو (CAS 544-31-0)
سبيرميدين ثلاثي هيدروكلوريد (CAS 334-50-9)
Pterostilbene (CAS 537-42-8)
لوتيولين (CAS 491-70-3)
فوغليبوز (كاس 83480-29-9) جب غمب
صندوق البريد: wuxifurther@gmail.com
واتس اب: + 86 18036885286
